Ульяновцы, как и все советские люди, узнали о начале Великой Отечественной войны по радио в полдень 22 июня 1941 года. Только за первые дни мобилизации поступило заявлений о добровольной отправке на фронт 484, в том числе 142 от женщин. В первые месяцы войны из Ульяновска на фронт ушли более 10 тысяч добровольцев. В действующую армию за годы войны ушли 39301 человек, из них 1072 женщины. Всего с территории края на фронт ушло более 230 тысяч человек.
В полной мере все военные тяготы и лишения легли и на жителей Ульяновской области. Тысячи ульяновцев мужественно и самоотверженно с оружием в руках отстаивали честь и независимость Родины, более 125 тысяч из них погибли. Высоко оценила Родина героизм воинов-ульяновцев. Более 170 человек стали Героями Советского Союза в том числе 17 уроженцам города Ульяновска, около 40 — полными Кавалерами ордена Славы. Более 150 тысяч воинов награждены за подвиги государственными наградами.
В годы войны за городом закрепилось название «кузница офицерских кадров» — здесь дислоцировались пять военных учебных заведения Наркомата обороны: пехотное, два танковых, единственное в стране училище связи и школа лётчиков. За годы войны в них по сокращенной программе было подготовлено 12 тысяч офицеров. Переподготовку командного состава осуществляли курсы «Выстрел». На территории края было сформировано и пополнено личным составом 9 стрелковых дивизий, воины которых сражались на всех фронтах Великой Отечественной войны. Все они покрыли себя на полях сражений неувядаемой славой – три их них стали гвардейскими, почти все награждены орденами, им присвоены почётные звания.
Областной центр стал местом эвакуации 15 промышленных предприятий из оккупированных районов СССР и прифронтовой полосы. Оборудование и рабочие чулочно-трикотажной фабрики им. КИМ из Витебска стали прибывать в Ульяновск 13 июля 1941 года, а уже 25 сентября начался выпуск женского армейского белья и брезентовых мешочков для штатных узлов минометов. На базе эвакуированных Московского НИИ-12, Ленинградского приборостроительного завода № 278 и Вяземского приборостроительного завода № 149 был создан Ульяновский приборостроительный завод № 280. К концу 1941 года здесь были выпущены первые приборы для фронта. В Ульяновске на мощностях других эвакуированных предприятий выпускалось линейно-кабельное и другое электрооборудование, газогенераторные установки, автомобили марки ЗИС и «Студебекер», малолитражные двигатели и автомобильные запчасти, комплектующие детали для «Катюш», узлы, а с 1942 года и прицепы миномета МП‑82УС.
Напряженно работали многие научные и учебные заведения. Ульяновск стал местом эвакуации двадцати пяти правительственных учреждений, крупных организаций союзного значения, научных и учебных учреждений. В годы войны в городе работали выдающиеся учёные и конструкторы: В.И. Коваленко, М.Е. Набоков, в конструкторском бюро завода имени Володарского работал будущий всемирно известный учёный и общественный деятель А.Д. Сахаров. Ульяновск в годы войны был местом пребывания руководства Русской Православной церкви во главе с митрополитом Сергием.
Большой вклад в дело Победы внесли медики. В годы Великой Отечественной войны на территории Ульяновской области было 26 военных госпиталя. Их них 14 находились в самом Ульяновске. До сих пор есть только приблизительные данные, сколько солдат и офицеров умерло в них от ран и болезней. Только в областном центре за годы войны ушли из жизни 472 фронтовика, 105 из которых захоронены на старом Ульяновском кладбище, причем 65 – в двух братских могилах.
Народ помнит и высоко чтит дела и подвиги живых и павших на полях сражений. В городе Ульяновске, как и во всех населенных пунктах области, установлены обелиски и памятники защитникам Родины. В 1975 году, в начале центральной ульяновской улицы Гончарова, была создана площадь 30-летия победы над фашистской Германией. Подвиг ульяновских участников военных действий в Великой Отечественной войне был увековечен в памятнике-обелиске, возведенном на ульяновской площади, на высоком волжском берегу. Всего в городе установлено более 30 памятников, памятных знаков, посвященных Великой Отечественной войне 1941-1945 годов.